综述肺静脉结构对心房颤动冷冻消融术的
作者：陈子奇，张焕基，伍贵富
单位：医院心内科
提要冷冻球囊消融是继射频消融之后的一项心房颤动（房颤）治疗新技术，近年来众多相关研究及临床实践已充分证实使用冷冻球囊消融实行肺静脉隔离的有效性，并已逐渐成为心房颤动的重要治疗手段之一。但由于术后仍存在一定复发率，复发机制尚未完全阐明，各研究报导的冷冻消融术成功率具有很大的变异性，使房颤的治疗面临巨大的挑战。目前，只有较少的研究数据将解剖因素作为对环肺静脉隔离术临床疗效的预测因子，本文综述最近研究结果，从肺静脉结构方面来阐述其如何对房颤冷冻消融术产生影响。
自发现肺静脉在心房颤动（房颤）的发生和维持机制中的重要作用，环肺静脉隔离消融术已成为治疗房颤的基石。一项多中心随机对照试验STOP-AF[1]于年公布结果，该研究共纳入例阵发性房颤患者，单独应用冷冻球囊实施肺静脉隔离的成功率为90.8％，若另外增加局部消融，手术的整体成功率可达98.2％。无论采用何种技术进行肺静脉的电隔离，在随访期间均可能出现一定比例的复发，其中行冷冻球囊消融术后保持肺静脉持续电隔离的患者比例远高于行射频消融术的患者[2]，而肺静脉-左心房电传导的恢复是房颤复发的主要原因。目前，较新的研究表明，房颤消融术后复发的独立危险因素，如心电学指标[3]、基因多态性[4]等均起重要作用。此外，由于冷冻球囊的位置和大小相对固定，而肺静脉解剖结构多、个体差异性大、结构间关系复杂，对于标测器材的准确放置及消融效果等具有重要影响。现本文将重点探讨肺静脉结构与房颤冷冻消融术后复发关系的相关研究进展。
1肺静脉的解剖变异
一项包含名非房颤患者的大型研究证实[5]，在正常人群中有19%～30%的正常人群将出现肺静脉解剖变异，其中较为典型的包括副肺静脉（除4条典型肺静脉以外单独连接左心房的肺静脉），中肺静脉（额外出现的引流肺中叶的血流的静脉），肺静脉共干（上、下肺静脉融合成一条单独的肺静脉干）及肺静脉共同开口等。房颤患者的肺静脉解剖具有很大的个体变异性，数量也从3～6支不等，其中最常出现为右中肺静脉及左肺静脉共干[6]。Tsyganov等[7]发现，在行房颤冷冻消融术后复发的患者中，有32%～40%的患者存在肺静脉解剖变异。Wo?niak-Skowerska等[8]通过电子计算机断层扫描成像（CT）行非配对对照研究发现，房颤患者中出现副肺静脉的比例更高（12%vs.0,P＜0.05），形成肺静脉共同开口的趋势更大（37.2%vs.19.3%,P=0.08），且主要发生在左侧（27.4%vs.12.9%,P=0.12）。肺静脉共同开口形成的原因除了先天因素以外，另一种可能是，房颤患者左心房在重构过程中把左侧两支肺静脉之间的隆起往静脉方向“推动”，形成“获得性”肺静脉共干。Kubala等[9]的研究结果表明，对于行冷冻消融实施肺静脉隔离的房颤患者，拥有正常肺静脉解剖结构的患者房颤复发率更低（67%vs.50%,P=0.02）。目前，通过冷冻球囊导管输送冷源能量对房颤患者实施肺静脉隔离，通常认为球囊的形状可以使有效冷源释放面最大化地接触肺静脉壁进而形成完整的消融线，尽管目前典型与非典型肺静脉组中隔离成功的标准相似，且单独使用冷冻消融能成功对90%的变异肺静脉干成功隔离，但远期效果如何不得而知，即使有令人满意的即时结果，肺静脉解剖变异患者房颤复发仍较为常见，在长期随访中效果亦较差。因此，对发生解剖变异的肺静脉实施隔离，其手术成功的标准或消融终点更难以准确评估。另外，由于导管的形状和尺寸是固定的，在解剖变异的肺静脉中导管将更加难以操控，且非典型肺静脉中致心律失常性病灶的数量更难以预知，只能够凭经验预测不同的分布和定位。Bittner等[10]在术中观察到，单纯对肺静脉共同开口进行隔离，有大量异位触发点及房性心律失常出现，这可能也是导致肺静脉解剖变异患者有更大的房颤复发率的原因。
2肺静脉结构间的复杂关系作为冷冻消融的靶区域，肺静脉前庭对消融术成功率具有重要影响。肺静脉前庭间的结构关系复杂，正常时肺静脉间嵴部属于前庭的一部分，当出现肺静脉共干时，肺静脉前庭内不存在肺静脉间嵴部。另外，左侧嵴部可与上、下肺静脉均相邻或与两者分别相邻。三个嵴向腔内突出，使球囊不能稳定贴靠，影响消融效果，该复杂结构本身也参与了各种房性折返及异位触发点的形成。周公哺等[11]对首次行冷冻球囊消融术后复发的患者行二次手术，其中的传导恢复部位存在一定的规律性，主要集中在上、下肺静脉结合部以及下肺静脉的下缘。Fürnkranz等[12]的研究表明，行冷冻球囊导管消融后，有79%的电传导恢复来自于下肺静脉，尤其是左心房-肺静脉连接处更为显著。对于同侧的肺静脉，位于下方左心耳连接肺静脉口的嵴部（前下部分）最常出现肺静脉电传导恢复。其次是上方嵴部（前上节段），这可能是由于该部位肌肉厚度的增加，导致消融效果欠佳，以及上嵴部频繁的电活动可能导致左上肺静脉电传导恢复几率的增加。此外，在同侧肺静脉的结合部也较易出现电传导恢复。在行冷冻消融术中，经常可以观察到静脉“cross-talk”现象，即在对同侧的肺静脉行冷冻消融时，若未能对上、下肺静脉之间的结构造成彻底损伤，由于肌袖的存在，肺静脉自发电位可在两肺静脉之间自由传导，故可在上肺静脉记录到实际来自下肺静脉的自发电位，肺静脉间电连接的存在可为术中标测证实，由于静脉之间的残余传导而达不到肺静脉隔离[13]。
3肺静脉开口大小在很长一段时间，对于肺静脉口尺寸的大小对房颤术后的影响并无确切定论，主要的争议在于其到底是引起房颤的原因，还是房颤导致的结果，甚至两者并无关联。Katlandur等[14]的研究结果表明，房颤患者的肺静脉直径明显大于保持窦性心律的患者，其所作的多因素回归分析显示，总肺静脉直径是新发房颤发展的独立预测因子。然而，Mulder等[15]的研究表明，即使肺静脉开口直径大于24mm在一定程度上有影响冷冻消融效果的趋势，但远期随访表明两者并无明确关系，或其仅仅是作为房颤时心房结构重塑过程中的一部分。
较新的研究表明，肺静脉开口大小已被认为是房颤术后复发的独立危险因素，Ratajczak等[16]发现各支肺静脉开口的大小与左心房扩大密切相关（P＜0.05），并进一步发现与双侧的上、下肺静脉之间的横截面积大小相关。Kiuchi等[17]的多变量分析证实右上肺静脉的横截面面积与房颤复发相关(OR：0.41,95%CI：0.21～0.77，P=0.)。Tsyganov等[7]通过对冷冻消融术后一年的患者进行随访，发现尺寸更大的左上肺静脉或左下肺静脉将导致更高比例的远期复发（P＜0.）。Wei等[18]的研究发现，与非复发组相比，房颤术后复发组左上、右上肺静脉开口的平均直径和左肺静脉与上肺静脉的总平均值均有显著增加，这表明肺静脉直径的增加可能与术后复发有关。肺静脉的显著扩大可能导致以下结果：（1）对于出现心房电重构且肺静脉直径增加的患者，由于存在异位触发点，不能仅仅依靠肺静脉隔离完全治愈房颤。且肺静脉内径增加可引起电重构增加。（2）肺静脉扩张可能导致同侧上下肺静脉之间的残余电传导更易形成，并更易出现肺静脉以外的异位触发点。（3）消融时应力求各个消融点都处于同一平面上，若肺静脉口直径越大，消融径线则越长，要达到这一目标的难度越大。（4）扩大的肺静脉使房颤触发点的数量及电活动增加，使手术的难度和复杂性增加，从而使手术的成功率下降。（5）由于目前消融标测等技术的限制，缺乏对消融线及消融终点的统一标准；因此，由于缺乏个体化治疗，对于直径扩大的肺静脉，消融径线长度的增加，将使消融线不完整的几率升高，出现消融裂隙的可能性增大。（6）深程度的消融将增加肺静脉的直径，更易导致电传导的恢复。因此，更大的肺静脉口径，以及在肺静脉组织和心房心肌之间更宽阔的交界区域，将使冷冻球囊难以与肺静脉窦圆周形成完整的贴合，导致冷冻损伤不均匀，影响消融效果。不规则的肺静脉口圆周形状及肺静脉开口大小也关系到合适的标测导管的选择，选择不当也会使术后复发率升高。
4肺静脉椭圆率和走向在行冷冻消融术处理肺静脉时，球囊—肺静脉的吻合程度已被证实为提高手术成功率的关键因素，并与肺静脉开口椭圆率和肺静脉开口走向相关[12]。从理论上讲，椭圆形的窦口可以妨碍球囊导管对肺静脉圆周稳定的贴壁粘附，从而较难达到更高的接合程度。Bittner等[10]的研究发现，房颤患者的左下肺静脉比对照组椭圆率更高，正常肺静脉及右侧肺静脉开口在形态学上更接近圆形，Ko?yi?it等[19]的研究也显示右侧肺静脉的开口更圆。这可能反映了房颤过程中左右肺静脉不同的结构重构方式。Sorgente等[20]的实验数据记录到，左侧和右侧肺静脉的椭圆率有明显差异(P=0.01)，同侧的肺静脉椭圆率差异无统计学意义。同时也证实，左侧肺静脉的椭圆指数和球囊对肺静脉的接合程度呈负相关，而对于右侧肺静脉，这两者之间并未发现有所关联。
另外，肺静脉开口方向也将影响球囊摆放的位置，若球囊偏离肺静脉中心，将一定程度上影响冷冻消融效果。从冠状面上看，可观察到两侧上肺静脉走行指向上方，而两侧的下肺静脉走向则几乎接近水平。肺静脉干的走向越不接近平行，球囊与肺静脉口的吻合程度越低，既往有研究也表明，在消融过程中，冷冻球囊导管的角度越明显，球囊中心与肺静脉口中心出现对线不良的几率越高。
5肺静脉结构对导管操作的影响
在较低的部位，术后残余传导间隙出现的机率会更高，这可能是由于多种原因引起的。首先，通常下肺静脉开口靠下，走行向下，并且可在近端就出现较多的分支，当在下肺静脉行冷冻消融时，难以使冷冻球囊与肺静脉口处的中心实现同轴，鞘管/球囊系统必须偏转以适应肺静脉结构。这导致与上肺静脉相比，球囊与下肺静脉的吻合度较低。因此，在上肺静脉处，鞘管和球囊都可通过在肺静脉口处加强推力而克服肺静脉血流，而在下肺静脉处，通过可控弯鞘管导管推动球囊影响接触，力量难以传导至球囊-肺静脉口界面的前缘、后缘以及下缘，这便可能导致围绕下肺静脉口的球囊与组织接触不完全。因此，肺静脉封堵不够彻底，将使肺静脉内的血液从球囊附近的空隙流过，血流动力学方面的差异将影响消融效果，即使通过如曲棍(hockeystick)技术、下拉(pull-down)技术、大环(bigloop)等各种手术方式在开始冷冻后使其封堵肺静脉口，其冷冻效果也必定差于其他部位[13]。
最近的数据表明要诱导细胞凋亡至少需要达到﹣30℃至﹣40℃[21]，且球囊内所能达到的最低温度已被证实为肺静脉隔离的关键因素[22]，其中＜﹣51℃可能是短期肺静脉隔离成功的预测因子，同时也发现若最低冷冻温度≥﹣36℃（对于上肺静脉）或≥﹣33℃（对于下肺静脉），对肺静脉隔离失败有相对高的特异性（≥95%）。Fürnkranz等[12]研究关于冷冻球囊的最低温度的回顾性分析显示，相比起下肺静脉，上肺静脉可达到更低的冷冻温度。可能的原因是由于冷冻球囊表面会形成一个从头端到赤道部的温度梯度，只有在赤道部注射制冷剂的区域才能达到最低冷冻深度。对于一般球囊放置的位置，下肺静脉与球囊头端的接触面更大，而与赤道部的接触面更小，下肺静脉处球囊-组织接触不良将对消融效果造成影响。
尽管如此，Sorgente等[20]指出，由于冷冻球囊导管鞘和球囊导管本身是可以偏转的，可通过操纵球囊沿着肺静脉前庭的各个边缘进行消融。运用这种“零碎”的消融方式，术者可以使球囊分别与各种各样的肺静脉分支接合，尽可能提高球囊对非典型肺静脉的阻塞程度。另一方面，相比起第一代冷冻球囊，第二代冷冻球囊的冷源能量释放孔增加至8孔，使释放速度大大增加，且对组织的渗透能力明显提高。Straube[23]的研究发现，使用第二代球囊达到肺静脉隔离的时间相比第一代球囊明显缩短，且肺静脉早期电传导恢复的比例明显下降。此外，球囊表面有效冷源释放面由带状面改为半球面，增加了球囊有效冷冻面与肺静脉口处组织的接触面积，避免了第一代冷冻球囊消融术中“缝隙”现象，从而降低了手术的复发率[24]。
6小结在行房颤冷冻消融术前，为了检测到所有的剩余电位，应该更细致地评估肺静脉结构，并运用不同形状和尺寸的导管实行标测及定位。对于球囊贴壁不完全而不能达到完全隔离，需要更系统地考虑实施额外的冷冻或延长冷冻时程。为了提高手术成功率，必要时可通过根据肺静脉直径和系统性血管造影术来选择球囊导管的尺寸，从而优化球囊与肺静脉壁的接触。希望未来有更加长远的、严谨的研究及随访去进一步探讨肺静脉结构与冷冻消融术后房颤复发的关系，并指导对房颤消融术式的选择及对消融手术的改进。
参考文献（略）
敬请
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