综述冷冻消融治疗心房颤动的原理及临床意义

导语

冷冻消融技术在治疗心律失常中的应用最早可追溯至年[1]，是目前最为广泛应用的消融技术之一。随着消融技术的发展，冷冻球囊作为心房颤动(房颤)治疗中新型的治疗术式，在临床应用中表现出优良的有效性与安全性[2,3]。本文就冷冻消融的原理及其在房颤治疗中的临床意义进行阐述。

1.冷冻球囊降温的物理学原理

冷冻球囊实现低温消融主要是通过Joule-Thomson效应，即节流膨胀效应。该效应是指高压流体经过细小的毛细管到达低压区域时，流体膨胀吸热所引起的温度下降；在冷冻球囊消融体系中，高压下的液化制冷剂被储存于常温下与外界隔绝的钢瓶中，冷冻消融开始时，液化制冷剂通过系统内置毛细管到达球囊内胆中，解除压缩并汽化膨胀，使球囊大幅度降温而产生冷冻消融效应[4,5]。目前常用的液化气体为一氧化二氮，其沸点为-88.47℃，在提供足量冷冻效应的同时具有相对的安全性。另外，一氧化二氮可用于可控的介入导管中，气体即使进入循环也可与红细胞迅速结合，不易产生气栓，具有良好的安全性[4]。

2．冷冻消融的生物学原理及机制

冷冻消融治疗心律失常的机制在于通过冷冻能源所造成的低温导致待消融心肌细胞坏死，从而达到治疗的效果。冷冻的损伤效应可分为一过性或永久性效应。一过性效应包括低温所导致的细胞应激状态以及细胞渗透压改变等所导致的细胞功能减退。当温度下降至不低于-20℃的低温时，细胞可出现以下一过性效应：第一，低温引起细胞膜流动性下降，膜表面的钠钾和钠钙离子泵功能减退，可导致心肌动作电位降低、复极时间延长[6]；第二，低温引起细胞代谢减缓、细胞内液pH值升高以及细胞能量耗竭，引起肌质网钙泵功能减退，导致细胞内钙超载，使细胞电活动消失，处于电静止状态[6,7]；第三，低温状态下，细胞外液逐渐开始冻结并出现渗透压升高趋势，导致细胞内轻中度脱水并影响细胞功能[8]。一过性效应具有可逆性，在细胞温度恢复正常时效应消失、细胞功能恢复正常；同时该效应具有时间依赖及温度依赖的特性，即仅在短时间、轻度低温下的条件下该损伤具有完全可逆性。

冷冻消融的永久性效应可分为低温引起的直接和间接细胞损伤。直接细胞损伤主要是通过低温下细胞内外冰晶的形成与破裂所引起。当温度降至－20℃～－15℃时，细胞外液逐渐趋于完全冻结，细胞外液渗透压骤然升高，导致细胞内严重脱水，损伤细胞膜、细胞器[8]。当温度降低至-40℃以下时，细胞内液体开始冻结，引起细胞结构的破坏、细胞膜的破裂以及胞内蛋白质的失活，从而导致不可逆性的细胞损伤[9]。当冷冻中止、温度逐步恢复至正常水平的过程中，细胞外液先解冻、通过渗透压介导回流至细胞内，导致细胞内未溶解的冰晶体积增大，加剧了细胞损伤程度并最终导致细胞死亡[10]。细胞内结冰是低温导致细胞死亡的主要机制，而最低温度是决定细胞死亡率的主要因素之一。

进一步研究发现，降温速度与复温速度对低温下细胞的死亡存在显著影响。第一，降温速度越快，细胞死亡率越高。其机制在于快速降温使得细胞内液尚未在渗透压的作用下外移即开始冻结，增加细胞内结冰程度，从而加大了细胞的死亡率[10]。第二，复温速度越慢，细胞死亡率越高。其机制在于慢速复温过程中，解冻较快的细胞外液回流至细胞内，增大细胞内冰晶体积；复温速度越慢，越多的细胞外液回流细胞内，加重细胞损伤、增加细胞死亡率[11]。综上，最低温度、降温速度与复温速度是决定低温下细胞直接损伤的3大主要因素。

冷冻消融的间接细胞损伤主要通过血管介导：第一，冷冻低温所致的局部血流冻结所引起的缺血可加重组织损伤；第二，复温过程中，低温下冻结的血流开始复流，可导致周围组织出现再灌注损伤；第三，复温后可出现微血管内皮水肿、微血管破裂与微血栓形成等微循环障碍现象，进一步导致消融周围组织的缺血损伤[12]。此外，冷冻后坏死细胞释放的细胞内容物(例如DNA碎片、热休克蛋白、尿酸等)存在致炎性，在消融后数小时内可引起炎症细胞的浸润以及血小板的堆积，通过释放自由基进而破坏血管内皮细胞并加重微循环障碍，增加局部组织损伤程度[13]；同时，冷冻所致的炎症环境下，免疫系统被激活，细胞毒性T细胞可诱导消融中损伤但未坏死的细胞凋亡，使消融损伤更为彻底[14]。

冷冻消融后的组织需要数周时间形成稳定的损伤灶。冷冻消融1周后，损伤组织内仍可见大量的坏死细胞、中性粒细胞及少量淋巴细胞，周边可见浸润的成纤维细胞及部分毛细血管形成，损伤处细胞外基质保留完整；2～4周后，坏死细胞及炎症逐渐减少，损伤内可见致密的胶原沉积和分化的纤维细胞；12周后，损伤灶形成，内部可见边界清晰、质地均一的纤维化，不存在慢性炎症细胞[15,16]。

3．冷冻损伤效应的影响因素

影响冷冻损伤效果的因素包括可控因素及不可控因素。其中可控因素包括：第一，冷冻时间。在一定时间范围内，损伤效果与冷冻时间呈正比，超出范围则不增加损伤效果。理论上，针对心房的冷冻消融s即可获得稳定的透壁损伤；实际操作中往往采用消融s以获得更为彻底的损伤效果。Ciconte等[17]报道2代冷冻球囊使用s单次消融，可获取91%的急性肺静脉隔离率，并且术后1年成功率为80.4%。目前冷冻球囊的单次冷冻时间尚无最终定论。然而在最低温度低于－50℃的情况下，可以适当缩短冷冻时间。第二，冷冻次数。首次冷冻消融后，第2次消融明显增加损伤范围及效果，其可能的机制在于首次冷冻后组织导热性升高(即局部组织坏死，致使后续冷冻时组织降温速度升高，可出现更低的温度)；同时消融后组织对低温更敏感，可造成更彻底的损伤效果[18,19]。在冷冻球囊消融中，通过微调球囊位置(例如将ACHIEVE导管放入不同肺静脉分支)后进行巩固消融可以扩大损伤范围及效果。另外，肺静脉隔离时间(TimeToIsolation，TTI)是决定是否重复冷冻的关键因素之一。Aryana等[20]使用2代球囊时发现当TTI60s预示持续性肺静脉隔离，反之则可能出现肺静脉传导恢复，需要调整球囊位置再次冷冻消融。第三，接触程度。良好的球囊与组织接触可以提高冷冻损伤效果，这有赖于球囊对肺静脉的完全封堵。Takami等[21]研究发现，使用2代球囊合并心腔内超声(Intra-CardiacEchocardiography，ICE)进行消融时，肺静脉完全封堵、轻度不完全封堵(ICE下回流血流宽度3mm)和中度不完全封堵(回流血流宽度3mm)的情况下，球囊的最低温度分别为－47℃、－43℃和－39℃；远期随访时，行电生理检查发现传导恢复的肺静脉中92%在之前消融时存在不完全封堵情况，同时病理学检查提示肺静脉传导恢复的部位与球囊未完全封堵的部位一致。因此，完全封堵可以提高球囊与肺静脉的接触程度，增加冷冻损伤效果，加强肺静脉的隔离率。

不可控因素包括：第一，最低温度。冷冻球囊表面温度越低，达到不可逆性损伤的时间越短；当组织最低温度低于－50℃时，理论上细胞均死亡。在房颤冷冻球囊消融中，上肺静脉和下肺静脉消融s时的最低温度低于－36℃及－33℃，预示急性肺静脉隔离(特异性分别为97%及95%)[22]。第二，降温速率。研究证实，使用2代冷冻球囊消融时降温速率越快，远期肺静脉传导恢复的概率越低。Deubner等[23]报道称降温速度达到－1.41℃/s可以预示肺静脉隔离，同时降温速度低于－1.81℃/s提示球囊最低温度将低于－55℃。第三，复温速率。多项研究表明2代冷冻球囊消融时复温时间越长(即复温速度越慢)，远期肺静脉传导恢复的概率越低。Ghosh等[24]发现球囊复温时间是预测肺静脉远期隔离的最主要因素；Aryana等[20]研究发现使用2代冷冻球囊，球囊停止冷冻起至球囊温度到达0℃及15℃时所需时间大于10、25s时，肺静脉远期隔离率高(敏感度分别为91%、70%，特异度分别为65%、69%)。第四，局部血流。血流的升温作用显著减小冷冻损伤的程度。使用4mm冷冻消融导管对心肌进行消融时，局部血流的存在时组织损伤体积减少58%～77%；使用8mm冷冻消融导管时，局部血流使损伤体积减少37%～71%[25]。在使用冷冻球囊时，不完全封堵肺静脉时回流血流亦可降低冷冻消融的效果，致使肺静脉隔离效果不佳[21]。

综上所述，合理地调节、控制冷冻时间和冷冻次数，加强球囊对肺静脉的封堵有助于加强肺静脉隔离效果；监测最低温度、降温及复温速度等对判断冷冻消融效应具有一定的指导意义。

参考文献略

文章已刊登在《中华心律失常学杂志》年21卷6期

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