特别企划天下同归而殊途，一致而百虑
IREANDICE
编者按
年4月4日，来自德国的Karl-HeinzKuck教授于第65届美国心脏病学年会（ACC）上公布了“FIREandICE”多中心、随机、非劣性、平行对照、非盲性试验结果，对于药物无效的阵发性房颤患者，冷冻球囊消融的疗效不劣于射频消融。自此引发了学术界的激烈讨论，可谓“一石激起千层浪”。冷冻球囊这颗耀眼的“新星”能否撼动射频消融牢固的地位？冷冻球囊是否仅适用于阵发性房颤患者？冷冻球囊与射频消融各有千秋？如何才能防止并发症的发生？针对目前存在的缺陷，未来又将何去何从？这到底是一场冰与火的较量，还是冰与火的融合？带着这些疑问，本期《门诊》杂志特别企划冷冻球囊消融vs.射频消融专题。希望在医师和企业的共同努力之下，推动我国房颤治疗的进一步发展，造福更多房颤患者。
“根据年欧洲房颤导管和外科消融专家共识[1]，导管消融被认为是阵发性房颤治疗的ⅠA类适应证，肺静脉隔离是标准治疗方法。目前肺静脉隔离主要使用两种方式，一种是点对点模式加热组织使细胞坏死——射频消融，另一种则是使用冷冻达到同一目的——冷冻球囊消融（图1）。前者目前已经能够使用三维解剖标测，但是临床医师需要大量的训练才能胜任，所以在一些医疗中心这项技术实施会受到限制。而后者需要更多的X线透视对球囊进行定位，现今已能在肺静脉上造成环形损伤，相对简便。以往仅有一些小规模的试验比较这两种技术，“冰与火”试验的目的就是在更大规模的人群中，比较这两种技术对于阵发性房颤治疗的效果。
”壹研究
方法
冰与火试验是一项多中心、随机、非劣性、平行对照、非盲试验，但是冷冻球囊消融和射频消融的重点分析结果没有预先设定。同时，该试验由企业赞助。试验的参与者来自8个国家的16个医疗中心。参与者都是有症状的阵发性房颤患者，而且属于Ⅰ类、Ⅲ类抗心律失常药物或者β受体阻滞剂难治性的患者。入组后1∶1随机分配至冷冻球囊组或者射频消融组进行肺静脉隔离。随机分配根据医疗中心和年龄（≤65岁vs.＞65岁）分层。
冷冻球囊组：操作者将设备（在透视指导下）放置在肺静脉窦中，向前进达到需要闭塞的肺静脉部位，然后向球囊填充液体制冷剂冷却组织。射频消融组：操作者借助三维导航，使用点对点射频能量在肺静脉窦制造连续的环形消融灶，来达到肺静脉隔离的目的。
术后3、6、12个月以及之后每半年随访一次。每次随访都记录治疗历史，体格检查，12导联ECG和24h动态心电图监测。术后第9个月和之后每半年电话随访是否有心律失常症状。患者被要求试验期间每周传真ECG记录以及任何时候感觉有心律失常症状时上传ECG报告。
关于预先设定的疗效标准主要假设是使用冷冻球囊不劣于射频消融。在生存分析中，这一主要疗效终点事件在消融术90天后首次记录。临床失败定义为记录到房颤复发（持续超过30s），记录到房扑或者房速，使用抗心律失常药物（Ⅰ类或者Ⅲ类），或者再次消融。
消融术后90天内（也称为“空白期”）发生主要终点事件不计入临床失败中。由于免疫或者不完全病灶愈造成消融术后早期复发房颤，很常见而且不能预测长期结局。空白期内，房颤复发可以被抗心律失常药物（除外胺碘酮）、电复律或则会再消融所控制。
预先设定的二级终点事件包括：全因死亡、心律失常导致的死亡、手术时间、透视时间和首次心血管原因再住院。亚组分析结果包括：心血管原因再住院人数，主要终点事件组成的生存分析，发生房颤症状的时间以及生活质量。
贰试验
结果
1.入组患者自年1月19日开始入组，截至年1月27日完成，共例患者参与，最后有意治疗的有例，其中射频消融组例，冷冻球囊组例。这些患者中，其中射频组例没有违背主要治疗方案，冷冻组例，这些患者组成预试验队列。组间患者的基本特征基本平衡，除了慢性肾病和糖尿病的发病（表1）。整个手术中，射频消融组肺静脉隔离率达97.9％，冷冻球囊组为98.9％。
射频组85％的患者参与随访（计划次随访实际只有次），冷冻球囊组87％的随访比例（计划次随访实际只有次）。每周ECGs传输射频组平均60％遵循，冷冻球囊组58％遵循。在射频组，4例患者失联，32例患者放弃或者被研究者排除；冷冻球囊组5例失联，37例放弃或者被排除。两组最长随访时间33个月，平均随访1.5年。
2.疗效终点终点时间的数据根据主要疗效假设进行检验在年9月17日获得，数据冻结至年1月29日。在90天的空白期之后，根据意向性分析调整，主要疗效终点事件冷冻球囊组发生例，射频组发生例（1年Kaplan–Meier事件概率评估，分别是34.6％和35.9％；HR0.96；95％CI0.76～1.22；P＜0.）（表2和图2A）。在方案分析中，主要疗效终点事件在冷冻球囊组有例，射频消融组有例事件发生（1年Kaplan–Meier事件概率评估分别为31.9％和35.0％；HR0.91；95％CI0.71～1.17；P＜0.）。为主要疗效终点事件预先设定的优越性试验在治疗组间并没有显示显著的差异。预先设定的亚组分析也没有显示明显的相关性。对四种类型的导管预先设定的主要疗效终点事件的比较也没有明显的异质性（P＝0.25）（图2B）。
二级疗效终点事件相关结果见（表2）。冷冻球囊组2例死亡事件；一例是在第天发生的不明原因死亡，另一例尸检发现死于非心血管原因导致的败血症。平均手术时间冷冻球囊组较射频消融组短（vs.分钟，P＜0.，事后终点分析左心房停留时间也是冷冻球囊组较短（92vs.分钟，P＜0.）。术后心血管相关首次再住院组间没有显著差异。
3.安全终点事件主要安全事件在冷冻球囊组有40例事件发生，射频消融组有51例（1年Kaplan–Meier事件概率评估分别为10.2％和12.8％；HR0.78；95％CI0.52～1.18；P＝0.24）（图2C和表3）。主要安全事件是腹股沟处的并发症（射频组16例，冷冻球囊组7例）和膈神经损伤（冷冻球囊组10例）（表3）。没有发生心房食道瘘、肺静脉狭窄或者手术相关死亡。
4.亚组分析结果患者全因住院减少21％（32.6％vs.41.5％）（图3），心血管相关住院事件减少34％（23.8％vs.35.9％）（图4），直流电复律减少50％（3.2％vs.6.4％）（图5），再消融事件减少33％（11.8％vs.17.6％）（图6），两组在整个随访过程中生活质量均有改善（图7）。
二级结果显示了冷冻消融组相比射频消融组，在心血管相关住院，包括房颤住院（／；63.7％）、再消融、全因住院以及直流电复律这些事件上显著减少。两组患者在房颤消融后生活质量分数都有改善。二级分析趋向冷冻球囊优于射频消融，在日常临床实践中更有意义。
叁讨
论
“冰与火”试验通过检验两种消融技术的疗效、安全性和手术记录，评估阵发性房颤患者导管消融的随机对照试验。冷冻消融在主要疗效终点事件上显示非劣性，且两组都没有显示优越性。四种类型的消融导管在主要疗效终点事件中没有显著差异。主要安全终点事件在两组间也未见显著区别。
膈神经损伤是冷冻球囊组发生的主要安全事件，试验中2.7％的发生率与STOP-AF试验的13.5％有着实质性的差别。射频组的主要安全事件为腹股沟处的并发症，在此次试验中过于频发（4.3％）。一些腹股沟处的损伤可能是有常用的双鞘系统引起的（射频导管和独立的环形标测导管）。严重的治疗相关不良反应有房性心律失常在射频组有2.7％的发生率，在冷冻球囊组发生率为0.8％（P＝0.09）。这些新发的心律失常可能是由于肺静脉隔离不全所致。
过去的6项临床试验（规模小于此次、非随机或者两者皆是）比较射频消融与冷冻球囊消融。对于手术疗效，4项研究显示两种技术在统计学上的等价性，2项研究显示冷冻球囊疗效更好。对于手术的安全性，5项研究显示两种技术等效。FreezeAF研究显示射频消融更加安全；结果根据冷冻球囊消融膈神经损伤得出。然而，FreezeAF分析包括了发生膈神经损伤能在出院前就解决。同时，FreezeAF研究中使用的主要是一代导管。
“冰与火”试验结果显示冷冻球囊组手术时间以及左心房停留时间较短，而射频组射线照射时间较短。一步到位的圆形消融方式可能是冷冻球囊手术时间更短的关键。注射对比剂使用透视检测冷冻球囊对肺静脉的闭塞程度，这样使得射线时间延长。相对的，射频消融不需要对闭塞血管造影，而是由电解剖标测导航确认。
此次试验使用病例报告而没有根据导管消融结果分层，比如：冷冻球囊消融中，没有给肺静脉隔离程度评分、肺静脉隔离时间、冷冻手术过程或者冷冻的次数。同样，射频消融组也没有记录应用次数、接触力测量、瓦数峰值、或者三维标测变化。试验设计期间，许多导管的变化未记录在案。
肺静脉隔离是阵发性房颤患者治疗的基石。然而，急性期的肺静脉隔离不能保证长期电隔离。增加接触感应的新型射频消融导管改进了长期肺静脉隔离。二代球囊在肺静脉隔离上也显现了进步，这归功于范围更广的圆形消融面。更大范围的圆形消融面也许会为肺静脉隔离带来消融上的便利，包括伴随神经丛的修饰。但是，我们的研究没能检验一代或者二代球囊的优越性。
总而言之，通过“冰与火”试验我们发现对于药物难治性阵发性房颤患者的治疗，在疗效和安全性上冷冻球囊消融在肺静脉隔离中不劣于射频消融。
参考文献[1]CalkinsH,KuckKH,CappatoR,etal.HRS/EHRA/ECASexpertconsensusstatementoncatheterandsurgicalablationofatrialfibrillation:re甲氧补骨脂素洗剂北京有治白癜风的吗
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