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年12月比利时布鲁塞尔圣卢克大学学者Marie-MadeleineDolmans于TrendsinMolecularMedicine发表综述FertilityPreservation:TheChallengeofFreezingandTransplantingOvarianTissue癌症治疗越来越有效，但也可能导致医源性卵巢功能不全。对于需要立即化疗的青春期前女孩和年轻女性来说，卵巢组织冷冻保存是唯一可行的保存生育能力的选择。卵巢组织移植已被证明可以恢复激素周期和生育能力，但大量的卵泡储备会因缺氧而丧失。另一个关键问题是恶性细胞与移植组织一起移植的风险。本文从预防化疗相关的性腺毒性到卵巢组织的低温保存和移植，包括人工卵巢途径，提出了一些具有挑战性的观点。对于血液学癌症(霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和白血病)和乳腺癌来说，保留生育能力仍然是一个特别的挑战。这些癌症是保留生育能力最常见的指征，因为化疗(尤其是烷化剂)、放疗和手术，或者这些治疗的结合，在某些情况下会导致卵巢功能不全。卵巢组织在盆腔内再植后(图1)，超过95%的病例卵巢活动恢复。移植后卵巢功能的平均持续时间为2-5年，但根据卵巢组织低温保存时的卵泡密度，最长可持续7年。第一个怀孕过程是在年报道的和怀孕和活产率稳步持续攀升,显示一个指数增加(图2)。卵巢储备一词通常用于指原始卵泡(PMFs)的数量。静息卵泡储备的启动始于胎儿，大约-个原始生殖细胞定植在生殖脊上，并开始大规模增殖过程，结果在妊娠中期产生万个潜在的卵母细胞。在人类卵巢中，85%的潜在卵母细胞在出生前就消失了。卵泡数量的下降在整个生育期持续，期间大约有个排卵周期，大多数卵泡在生长期闭锁。在绝经期，大约有个PMFs留在卵巢里。图1：生育力保存选项。关于PMFs的丢失，已经提出了多种机制，包括加速激活、闭锁、凋亡、炎症和血管损伤(图2)。所有这些因素都使局部环境不适合毛囊。在所有导致卵巢储备损伤的原因中，化疗药物间接触发的大规模卵泡激活，被称为消耗假说，被广泛研究为PMF丢失的可能原因。卵泡异常激活的本质可能是由于控制卵泡静止的通路的异常调节。一个可能的解释可能是直接的激活途径从炎症和氧化应激保护,与潜在的卵母细胞DNA损伤,或由于生长卵泡死亡导致anti-Müllerian激素(AMH)等抑制因子分泌减少而间接激活PMFs。如果激活是PMF丢失的原因，那么PI3K/PTEN/Akt通路的抑制剂应该可以保护卵巢储备免受CPM毒性。其他对大规模化疗导致PMF丢失的不同来源的研究发现，诱导凋亡是通路激活的主要原因。事实上，cpm诱导的PMFsDNA损伤被证明可触发小鼠的凋亡。这些研究表明，细胞凋亡抑制剂可能作为性腺保护剂对抗CPM的毒性作用。然而，没有任何研究团队在人类卵巢组织中收集到支持一种假说而非另一种假说的结论性证据，也没有证据证明任何保护性腺的药物对这些途径起作用。事实上，这些通路是否协同作用，或者根据患者的化疗和生物学特性产生不同的影响，仍有待研究。那么预防卵泡丢失有可能吗?从理论上讲，用于保护卵巢免受cpm诱导损伤的药物应该能够防止PMFs的直接丢失、PMFs的加速激活、PMF的凋亡、生长卵泡的闭锁增加以及卵巢血管的损伤。在所有潜在的保护剂中，只有鞘氨酚-1磷酸(S1P)和它莫西芬被研究在人类卵巢血脑屏障中。在人类异种卵巢移植中，S1P可防止cpmint引起的卵泡凋亡死亡，而他莫昔芬在一项随机对照试验中进行了研究，并给予CPM、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶治疗的妇女。未观察到对卵巢功能的影响。在抗通路特异性损伤的保护剂中，AMH作为一种可能的候选者在小鼠中进行了研究。AMH可以减少CPM治疗后的卵泡丢失，并通过PI3K/Akt通路激活减轻异常PMF招募。在啮齿动物中，AMH在PMF的维持中起着至关重要的作用，证据表明敲除小鼠(AMH-/-)[40]中PMF的快速消耗。然而，目前还没有证据表明这种策略可以防止化疗诱导的人体PMF损失，在人体中卵泡生成似乎受到不同的调控。图2：化疗对卵巢的损伤机制。一些研究小组现在专注于开发策略，以增强卵巢储备减少的患者的生育潜力。一种被研究的提高卵巢功能的方法是使用大量的成体干细胞系输注:(i)来自脐带或骨髓的间充质干细胞(MSCs)，(ii)羊膜内皮细胞，(iii)经血来源的子宫内膜细胞，(iv)脂肪组织来源的干细胞(ASCs)后，卵巢储备下降。激素水平升高和发育中的卵泡数量增加了成人干细胞对有限卵泡池有益影响的假设。一种可能的解释是，成体干细胞分泌组富含血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素生长因子1(IGF-1)等生长因子，可促进卵泡发育。卵巢功能不全的患者已经使用骨髓源性间充质干细胞(BM-MSCs)进行治疗，到目前为止报道了6例妊娠。然而，在已发表的数据中，患者选择的可变性和小样本量尚不能得出关于该策略有效性的结论。虽然使用干细胞拯救剩余的卵泡池可能会引起越来越多的兴趣，但它们对卵泡池产生有益影响的机制仍需澄清。此外，关于保留恶性疾病的生育能力，需要更多关于在肿瘤治疗期间安全实施这种再生医学方法的信息。目前有足够的证据支持在临床实践中应用卵巢组织低温保存和进一步移植以恢复生育能力的可行性和有效性。然而，一些担忧仍然排除了卵巢组织移植在所有患者类别的应用。事实上，移植后不久出现的大量卵泡丢失限制了其有效性，特别是在卵巢储备从一开始就减少的患者中。在某些癌症中，还存在将恶性细胞与卵巢组织一起移植的风险。近年来已经制定了许多战略来解决这些问题。最有希望的地方特别强调评估复杂的生物学机制涉及卵巢损害，以成功地改善结果。第一个挑战是开发工具来准确分析移植后卵巢组织中的卵母细胞质量和代谢活性。冻融皮质片无血管移植后发生的早期卵泡衰竭应予以研究。利用间充质干细胞的再生医学已经在增强血管重建和保护卵泡方面产生了有希望的结果。人工卵巢移植的成功有赖于对卵泡形成的生物学机制的了解以及卵泡与细胞外基质的相互作用对卵泡维持和发育的影响。因此，找到合适的支架来容纳分离的滤泡是至关重要的。另一个关键问题是在临床应用前确定分离和移植对人类卵泡是否有表观遗传影响。然而，体外培养是另一种规避将恶性细胞植入卵巢组织的潜在风险的方法，但在这一领域的进展是谨慎的。的确，寻找最佳的培养基和条件来提高体外培养人体PMFs的效率是一项艰巨的任务。最后但并非最不重要的是，鉴别出减轻化疗对卵巢造成的损害的合适的保护剂可能会提供另一种保存和保护生育能力的方法。虽然已经并继续取得重大进展，但仍有许多挑战有待克服。科学正在缓慢而坚定地提供我们需要的答案。原文链接：

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