心房颤动冷冻球囊电隔离肺静脉发生交互效应
回顾性分析年8月至年12医院心律失常二病区首次接受28mm第二代冷冻球囊电隔离肺静脉的阵发房颤且术中为窦性心律患者共例（男例，女例）。排除标准：既往左心房导管消融术后、肺静脉共干、抗凝禁忌、左心房内径（LAD）50mm、左心房血栓、失代偿性心力衰竭。
交互效应定义为当上肺静脉未能被电隔离，在冷冻消融并电隔离同侧下肺静脉的同时，上肺静脉也出现了电隔离效应[7-8]。未发生交互效应，即在冷冻消融电隔离下肺静脉的同时，同侧上肺静脉未发生电隔离，为对照组。比较两组患者的基线资料、左心房-肺静脉解剖及术中肺静脉电位变化情况以肺静脉冷冻消融时间和次数。所有患者依据指南明确诊断为阵发房颤并经过抗心律失常药物治疗无效，具有导管消融的手术适应证[9]。所有患者术前均签署手术知情同意书，该研究符合年修订的《赫尔辛基宣言》的原则。
2．术前准备：患者术前均行经食管超声心动图排除左心房血栓。若患者服用华法林，则于术前3d停用并改为低分子肝素桥接抗凝；若患者口服新型抗凝药（利伐沙班、达比加群酯等），则不进行低分子肝素桥接抗凝。术前停用Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物至少5个半衰期。所有患者在术前均行左心房-肺静脉CT明确肺静脉的解剖形态及经胸超声心动图检查明确LAD、左心室舒张末期内径（LVESD）和左心室射血分数（LVEF）。
3．冷冻消融：术中给予咪达唑仑及芬太尼静脉泵入使患者渐入深度睡眠状态，监测心率、血压、血氧饱和度等生命体征。经右侧颈内静脉放置10极导管至冠状静脉窦，经左侧股静脉放置4极导管至右心（右肺静脉冷冻消融前送至上腔静脉行膈神经起搏）。经右股静脉行房间隔穿刺，穿刺成功后经鞘管给予普通肝素IU/kg，同时行左心房-肺静脉造影，结合三维解剖重建图像明确肺静脉开口及前庭位置。经导丝将SL1长鞘更换为15F可调弯鞘（FlexCathAdvance，美国美敦力公司），将连同带有8极环形导管（Achieve，美国美敦力公司）的28mm冷冻球囊（ArcticFrontAdvance，美国美敦力公司）插入鞘管中一同送至左心房，送环形导管至肺静脉口部以记录肺静脉电位。冷冻顺序为左上、左下、右上及右下肺静脉。肺静脉如封堵满意后即开始冷冻消融。肺静脉冷冻过程中如出现迷走神经反射，采用右心室电极起搏，必要时给予山莨菪碱（5~10mg）。右侧上、下肺静脉消融时需持续性膈神经起搏（电流20mA，脉宽2ms），监测膈肌运动情况，一旦出现膈肌运动减弱，则立即停止消融，直至膈肌运动恢复正常。肺静脉冷冻消融时间为s。消融终点为肺静脉-左心房肺静脉电隔离。如果患者上肺静脉电位首次冷冻消融电位未隔离，则继续冷冻消融下肺静脉（图1）。术中测定活化凝血酶原时间（ACT）并维持s。
图1交互效应隔离左上肺静脉示例[1A：左心房-肺静脉造影提示上下肺静脉距离较短；1B：左上肺静脉冷冻后出现肺静脉电位（箭头示）延迟；：1C、1D：冷冻隔离左下肺静脉后再次检测左上肺静脉电位发生电隔离]4.术中冷冻参数记录：记录术中冷冻消融每根肺静脉电位实时记录率、隔离时间、隔离温度、最低温度等冷冻参数。同时亦记录术中出现迷走反射、膈肌麻痹、咳嗽等情况。术后记录手术时间、X线曝光时间、X线曝光量。
5.肺静脉解剖分析：通过Carto系统（美国强生系统）进行左心房-肺静脉三维重建，肺静脉口定义为肺静脉与左心房交界处。左肺静脉口部定位包括左后顶、左前顶、左前底、左后壁、左下底及左前壁（嵴部）等关键点，右侧肺静脉口部定位右前顶、右前壁、右下底、右后壁等关键点（图2）。包括确定肺静脉口后，左侧上、下肺静脉口最短距离通过后前位及左侧位进行测量；右侧上、下肺静脉口最短距离通过后前位及右侧位进行测量（图3）。
图2左心房-肺静脉三维重建及肺静脉口部的定位[2A~2C：左侧肺静脉口部定位：左后顶（1）、左后壁（2）、左下底（3）、左前底（4）、左前壁（5）及左前顶（6）；2D~2F：右侧肺静脉口部定位：右前顶（1）、右前壁（2）、右下底（3）及右后壁（4）]图3左心房-肺静脉三维重建及上下肺静脉距离的测量（3A、3C：交互效应组左侧及右侧肺静脉前庭间距较短；3B、3D：对照组左侧及右侧肺静脉前庭间距较长）6.统计学处理：应用SPSS20版统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用Mean±SD表示，变量间比较采用独立样本t检验；非正态分布的连续性以中位数（5%分位数，95%分位数）表示，变量间比较采用非参数检验。计数资料以百分比表示，应用χ2检验。以P0.05为差异有统计学意义。
结果1．基线资料：例患者中，89例上肺静脉首次冷冻消融未能隔离，包括52例左上肺静脉及37例右上肺静脉。其中，35例患者发生交互效应（交互效应组），左上肺静脉33例，右上肺静脉2例；54例未发生交互效应（对照组），7例使用23mm冷冻球囊达到上肺静脉隔离；13例使用射频消融补点完成肺静脉隔离，34例在后续上肺静脉的重复冷冻消融后成功肺静脉电隔离。两组间年龄、性别、房颤病程、LAD、LVESD、LVEF、CHA2DS2-VASc评分等基线资料差异均无统计学意义（表1）。
2．冷冻消融术中资料：所有患者术中均可记录到肺静脉电位。交互效应组中全部患者（%）在上肺静脉冷冻后全部出现上肺静脉电位延迟且环形导管提示延迟的上肺静脉电位底部较早。而对照组只有39例（39/54，72.2%）患者出现上肺静脉电位延迟，且只有15例（15/54，27.8%）环形导管提示延迟的上肺静脉电位底部较早，差异有统计学意义（表2）。左侧发生交互效应的33例患者，其左上肺静脉冷冻消融时间短于对照组[（.10±.10）s对（.20±85.56）s，P0.05]；冷冻消融次数，交叉效应组少于对照组[（1.85±0.86）次对（2.12±0.65）次，P0.05]（表2）。3．左心房-肺静脉解剖特征：交互效应组左侧上、下肺静脉间平均距离短于对照组[（6.12±1.19）mm对（7.63±1.39）mm，P0.05]，右侧上、下肺静脉间平均距离亦短于对照组[（6.25±0.21）mm对（8.44±1.58）mm，P0.05]；左侧上、下肺静脉间平均距离短于右侧上、下肺静脉间平均距离[（6.68±1.45）mm对（8.32±1.61）mm，P0.05]。
讨论基于肺静脉触发房颤这一理论，肺静脉隔离已经成为目前房颤治疗的基石，而利用冷冻球囊消融隔离肺静脉，不论是从即刻成功率，还是远期复发率，第二代冷冻球囊较第一代球囊均有很大优势[10-12]。但即便如此，PVI往往也不是单次冷冻消融中完成的，部分肺静脉可能要需要接受多次冷冻消融。我们中心第二代球囊单根肺静脉一次性PVI比例：左上肺静脉71.4%，左下肺78.7%，右上肺静脉82.3%，右下肺71.3%，平均单根肺静脉一次性PVI约75.9%。单根肺静脉单次或两次PVI比例的提高对于降低邻近器官损伤、缩短总手术时间和X线曝光时间均是肯定的。电隔离肺静脉的难易程度与左心房大小、肺静脉形态、开口位置、近端分支、穿刺点的高低等因素相关，上述因素将影响球囊导管到位情况、稳定性、操作难易程度、进入肺静脉口的深浅以及球囊与组织表面贴靠程度[13]。对于操作难度大的肺静脉，为了形成连续性、环形损伤且不增加并发症，往往需要应用一些特殊的消融技巧[14-15]。交互效应作为隔离上肺静脉的技巧，不同术者有不同的应用体会。本研究89例患者中有35例利用交互效应达到上肺静脉PVI。对比其余未发生交互效应，联合使用23mm球囊、射频补点消融以及后续多次上肺静脉冷冻完成PVI的患者，其手冷冻消融时间和频次、手术费用、手术风险均有不同程度地降低[16]。
发生交互效应的35例患者在接受1次s冷冻消融后，虽然没能达到左心房-肺静脉完全电隔离，但记录到肺静脉电位延迟。相反，未出现电位延迟的15例患者，无1例发生交互效应。由此可见，上肺静脉电位延迟是发生交互效应的前提。电位延迟就提示球囊表面与肺静脉顶部贴靠良好、接触紧密，组织出现透壁性损伤，而与底部贴靠不良，术中肺静脉造影显示底部有造影剂反流也能证实这一点。此时如果频繁调整球囊导管前后、上下位置，或者将球囊导管进入肺静脉口内过深，势必也会在底部冷冻损伤达标后隔离肺静脉。然而，随之引起肺静脉狭窄、支气管黏膜损伤、迷走反射、膈神经麻痹等并发症的概率也将明显增加[17-18]。根据我们中心的经验，上肺静脉底部冷冻损伤可以在下肺静脉冷冻消融中通过交互效应来得到巩固，从而使整个上肺静脉形成连续、均匀、不可逆的组织损伤，继而上、下肺静脉同时电隔离（图1）。没有电位延迟，就提示肺静脉顶部没有达到透壁性损伤，因此就不可能通过冷冻消融下肺静脉发生交互效应。对照组左上肺静脉冷冻时间较交互效应组更长，次数更多。原因有两点：第一，该组患者肺静脉形态较差，往往在上肺静脉尝试多次冷冻；第二，因肺静脉前庭容易形成心律失常基质，故在对照组中有13例患者曾对肺静脉前庭采取冷冻消融。
本研究74例患者在冷冻消融后有肺静脉电位延迟，其中35例发生了交互效应，39例未发生交互效应，也就是说，未能在冷冻同侧下肺静脉时对交界处心肌造成透壁性损伤。通过两组间肺静脉-左心房解剖结构对比及延迟电位分析，我们发现交互效应组环形标测导管记录到上肺静脉电位延迟位于上肺静脉底部，且上、下肺静脉间距明显小于未发生交互效应组（图3）。杨建都等报道，第二代球囊比第一代球囊交互效应发生率高，同时肺静脉间较小距离、左心房顶与上肺静脉小夹角、肺静脉共干等因素，对于发生交互效应有预测价值[19]。本研究交互效应发生于左肺静脉33例（94.3%），右肺静脉2例（5.7%）。左、右两侧发生交互效应比例的显著差异是也是由肺静脉的解剖特征决定。Chun等[7]较早分析研究肺静脉解剖特征与交互效应的关系，术中10例患者利用交互效应隔离上肺静脉，均发生于左侧。右侧上、下肺静脉静脉之间的距离普遍长于左肺静脉，右下肺静脉的走形明显朝后，因而术中发生交互效应的概率较小[15]。上、下肺静距离短的解剖特点，会使冷冻球囊不同程度的覆盖到同侧相邻肺静脉，从而造成事先的冷冻损伤和后续的交互效应的提到发生。从而造成事先的冷冻损伤和后续的交互效应的发生[20]。
综上所述，交互效应技术不仅是快速完成PVI的方法，也是降低冷冻消融风险的方法，而术前通过左心房-肺静脉三维影像充分了解肺静脉形态、特征、变异等情况，将有助于术者利用交互效应技术安全、有效地完成手术。
中英文摘要、参考文献略
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